Nicholas MAYALL est spécialisé en astrophysique extragalactique, il a amplement participé à l'élaboration de catalogues de décalage vers le rouge (phénomène astronomique) de nombreuses galaxies. Il fut de ce fait un des premiers à promouvoir l'utilisation de ce qui allait devenir les matrices CCD pour l'astronomie, notamment la spectroscopie, afin de diminuer drastiquement les temps de pose nécessaires pour obtenir des spectres. On lui doit également la découverte d'une galaxie du Groupe local, IC 10, et celle de cinq amas globulaires liés à la galaxie d'Andromède M315, tous nommés en son nom (Mayall II, Mayall III, Mayall IV, Mayall V, Mayall VI). Dans le domaine de l'astrophysique galactique, il fut le premier à établir la probable nature de supernova de l'« étoile invitée » observée en 1054 par les astronomes du monde chinois, dont l'explosion avait donné naissance à la nébuleuse du Crabe M1. Il est élu correspondant pour la section d'astronomie de l'Académie des sciences le 18 février 1974.